ThunderCats conta as aventuras de um grupo de felinos sobreviventes do planeta Thundera. O episódio piloto da série começa com a destruição de Thundera, forçando os ThunderCats (uma espécie de nobreza Thunderiana) a fugir de seu planeta natal. A frota é atacada pelos inimigos dos Thunderianos, os mutantes de Plun-Darr, que destruiram todas as naves da frota Thunderiana, exceto a nave-mãe, na esperança de capturar a lendária Espada Justiceira (Sword of Omens, no original) que eles acreditam estar a bordo desta. A espada possui o Olho Místico de Thundera, a fonte do poder dos ThunderCats, encrustado na empunhadura. Embora os Mutantes tenham causado danos à nave-mãe, o velho guardião de Lion-O, Jaga, se oferece para pilotar a nave e levá-los em segurança ao “Terceiro Mundo”. No entanto, Jaga morre no processo porque a viagem leva várias décadas, apesar da tecnologia avançada da nave interestelar. Entre os personagens principais estão o jovem lorde dos ThunderCats, Lion-O, e os ThunderCats Cheetara, Panthro, Tygra, WilyKit, WilyKat e Snarf.
Quando os ThunderCats acordam de seu estado de animação suspensa no Terceiro Mundo, Lion-O descobre que sua cápsula de suspensão não conseguiu inibir o seu envelhecimento. Ele agora é uma criança no corpo de um homem. Juntos, os Thundercats e os nativos amigáveis do Terceiro Mundo constróem a “Toca dos Gatos”, sua nova casa e sede, mas, em pouco tempo, os Mutantes chegam ao Terceiro Mundo. Além disso, a chegada das duas raças alienígenas ao Terceiro Mundo não passa despercebida: Ao tomar conhecimento do Olho de Thundera, o feiticeiro demoníaco mumificado, do Terceiro Mundo, chamado Mumm-Ra recruta os mutantes para ajudá-lo a adquirir o Olho de Thundera e destruir os ThunderCats, para que possa continuar exercendo seu controle maligno sobre o planeta
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